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ADC藥物原理以及作用機(jī)制

分類:行業(yè)資訊    發(fā)布時(shí)間:2023-09-12     訪問量:1013

前  言

抗體藥物偶聯(lián)物又被稱為ADC藥物,是將細(xì)胞毒性分子或藥物通過連接子與靶向腫瘤的單抗結(jié)合,具有靶向藥和化療藥物的特征。

其概念的提出最早可以追溯到100年以前,伴隨抗體技術(shù)和蛋白質(zhì)重組工程的進(jìn)步,越來越多的ADC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)甚至上市。

2019 年至 2022 年間,8 個(gè) ADC 獲得 FDA 批準(zhǔn),2022 年,57 個(gè)新 ADC 進(jìn)入 1 期臨床試驗(yàn),與 2021 年相比增加了 90%(圖 1)。此外,2022 年啟動(dòng)了 249 項(xiàng)評(píng)估 ADC 的臨床試驗(yàn),與 2021 年相比增加了 35%(圖2)。

圖 1 2012-2022 每年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的 ADC產(chǎn)品

圖 2 2012 年-2022每年按階段分類的 ADC 臨床試驗(yàn)

 

ADC基本原理

抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates, ADCs)通過化學(xué)反應(yīng),將小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體(mAb)通過連接子(linker)結(jié)合,形成新分子。

ADC需要在最大限度提高效力的同時(shí)將非靶標(biāo)毒性降至最低,因此需要對(duì)抗體、連接子和小分子藥物以及它們之間的合理組合進(jìn)行優(yōu)化,這也是ADC藥物設(shè)計(jì)的核心。

其中,抗體通過與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合,精準(zhǔn)的將小分子藥物遞送至腫瘤部位,是影響ADC療效的核心要素之一。

 

ADC藥物構(gòu)成及作用機(jī)制

藥物構(gòu)成

ADC藥物通常包含下述三個(gè)關(guān)鍵組成部分:抗體、連接子與小分子細(xì)胞毒性藥物。

作用機(jī)制

ADC藥物進(jìn)入血液后,其抗體成分可以識(shí)別靶點(diǎn)并結(jié)合到高度表達(dá)細(xì)胞表面抗原的腫瘤細(xì)胞上,當(dāng)ADC—抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,該復(fù)合物在溶酶體的降解作用下,細(xì)胞毒性載荷(藥物)會(huì)被釋放出來,破壞DNA或組織腫瘤細(xì)胞分裂,起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

 

1、靶點(diǎn)/抗原靶點(diǎn)的選擇

ADC藥物目前主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域,靶點(diǎn)/抗原靶點(diǎn)的選擇是設(shè)計(jì)ADC藥物的起點(diǎn),確定了ADC藥物將針對(duì)哪些腫瘤適應(yīng)證,同時(shí)潛在影響所偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物的選擇。

2、細(xì)胞毒藥物的選擇

目前僅有少數(shù)幾種細(xì)胞毒藥物及其衍生物用于ADC藥物的設(shè)計(jì)中,主要分為以下兩類:微管抑制劑/穩(wěn)定性破壞劑。

3、連接子的選擇

連接子在ADC藥物未達(dá)到腫瘤細(xì)胞之前需足夠穩(wěn)定,否則會(huì)產(chǎn)生非預(yù)期的毒性。目前在臨床應(yīng)用中的ADC藥物所含的連接子主要分為兩大類:可裂解的和不可裂解的。

 

ADC在研藥物管線的主流靶點(diǎn)選擇

ADC靶向藥物選擇

靶抗原的選擇是ADC藥物開發(fā)成功的主要因素。靶點(diǎn)是 ADC藥物主要識(shí)別腫瘤細(xì)胞和被內(nèi)吞的主要媒介,影響藥物的成藥性和競(jìng)爭(zhēng)格局。

理想的靶點(diǎn)應(yīng)具備以下特點(diǎn):

1.靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞特異性的,不會(huì)出現(xiàn)于健康組織細(xì)胞;

2.抗原應(yīng)在配體存在下通過內(nèi)吞作用內(nèi)化,并應(yīng)可再循環(huán)至質(zhì)膜;

3.抗原應(yīng)是不分泌型的,分泌型抗原可與體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中的ADC藥物或裸抗結(jié)合,從而導(dǎo)致與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的 ADC 藥物減少,影響藥物的療效和安全性。

目前上市的ADC藥物靶點(diǎn)

CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個(gè)靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為血液瘤;HER2、TROP2、Nectin-4、FRα和TF等靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。

關(guān)于靶點(diǎn)的可及性,實(shí)體瘤相對(duì)于血液腫瘤而言,具有更高的阻礙性。實(shí)體瘤的微環(huán)境等因素導(dǎo)致藥物難以滲透,就這一層面而言,血液腫瘤的可及性更好,這也是為什么ADC藥物會(huì)先在血液腫瘤領(lǐng)域取得突破的關(guān)鍵因素所在。

 

總  結(jié)

ADC藥物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液腫瘤等展示出優(yōu)異的療效,對(duì)比傳統(tǒng)治療方式更加精準(zhǔn)、效果更好,為許多癌癥提供了一種有希望的治療方法,讓眾多癌癥患者受益。

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